献礼2025!深圳先进院脑科学团队十年(2014-2024)代表性科研成果特辑

1. January 2025

中国科学院深圳先进技术研究院(以下简称“深圳先进院)脑认知与脑疾病研究(以下简称“脑所”)所于2014年11月16日揭牌成立,定位于将整体观理念和还原论方法结合,利用神经科学研究新技术及跨物种动物模型,通过对神经环路结构与功能解析、脑状态与机体功能调控的研究,揭示特定认知功能的基本原理,为脑疾病早诊优治新策略和类脑智能研究提供源头理论和技术支撑。

过去十年,深圳先进院脑科学团队始终秉持“需求牵引,源头创新”的初心,在脑科学前沿研究领域取得了显著成果。编者精选了深圳先进院脑所团队自筹建以来,以论文第一单位发表的代表性科研成果(IF≥10),其中Nature 1篇,Cell 1篇,Nature Reviews Neuroscience 1篇,Neuron 8篇,Nature Machine Intelligence 1篇,Nature Communications 9篇,Journal of Clinical Investigation 2篇, Molecular Psychiatry 4篇等共40篇,供大家阅读。

新的一年,脑所团队将披荆斩棘,再立新功!

(按发表时间顺序,可点击封面图片查看原链接)

01 光遗传调控神经干细胞功能

2014年12月17日,王立平研究员和杨帆研究员团队,在Nature Communications在线发表题为“Activated astrocytes enhance the dopaminergic differentiation of stem cells and promote brain repair through bFGF” 的研究文章。

该研究发现利用光遗传技术(Optogenetics)调控胶质细胞对受损的多巴胺能神经元功能有重要的修复作用。此项研究成果,有望为探索包括帕金森氏病在内的神经退行性疾病或其他精神疾病新的发生机制和治疗机理提供新的研究思路和理论支撑,也可为针对这些疾病研发新的药物或物理刺激治疗提供新的潜在治疗靶点。

02 介导视觉本能恐惧反应的皮层下通路

2015年4月9日,王立平研究员和蔚鹏飞副研究员团队在Nature Communications上在线发表了题为“Processing of visually evoked innate fear by a non-canonical thalamic pathway” 的研究论文。

综合运用光遗传学、多通道在体电生理记录、嗜神经病毒示踪等多种技术手段,研究团队以小鼠为实验对象,发现了一条不经过视觉皮层,从上丘-丘脑后外侧核-杏仁核快速介导视觉恐惧信息诱发本能防御行为的神经通路,为情绪性视觉的皮层下通路假说提供了详实的动物学实验证据。

 

03 精确解析了颞叶癫痫的传递方向

2016年3月21日,王立平研究员和鲁艺研究员团队共同在Nature Communications期刊上发表了题为“Optogenetic dissection of ictal propagation in the hippocampal-entorhinal cortex structures” 的研究论文。

本研究首次采用光遗传技术在活体水平揭示了颞叶癫痫的主要传递方向:“海马-内嗅皮层”(DGH-MEC)。此外,作者还发现选择性地兴奋海马中间神经元能直接阻断颞叶癫痫的传递并挽救小鼠的异常行为,证实了海马中间神经元是重要干预靶点,有望为颞叶癫痫的治疗提供新的理论依据。

 

04 腹侧被盖区谷氨酸能神经元响应条件化奖赏与厌恶的特性

2019年5月13日,王立平研究员团队在中国科学院院刊Science Bulletin在线发表题为“Characterization of glutamatergic VTA neural population responses to aversive and rewarding conditioning in freely-moving mice” 的研究论文。

该研究利用在体光纤钙信号记录、奖赏与恐惧的行为学范式、神经环路示踪等技术揭示了VTA VGLUT2神经元对于不可预测和习得性的正性奖赏以及负性的恐惧反应的差异化编码机制,并且发现VTA VLGUT2神经元在习得性的奖赏和恐惧记忆中的不同作用。

05 一条腹侧被盖区的GABA能神经元相关的神经环路介导基于视觉的本能防御反应

2019年6月12日,由王立平研究员团队与中国科学院武汉物数所徐富强教授团队(现属深圳先进院脑所),联合在Neuron在线发表题为“A VTA GABAergic neural circuit mediates visually evoked innate defensive responses” 的研究长文。

该研究发现从上丘(Superior colliculus,SC)到腹侧被盖区(Ventral tegmental area, VTA)的GABA能神经元到中央杏仁核(Central nucleus of amygdala, CeA)的一条神经环路,介导基于视觉的天敌威胁诱发的本能防御反应的“逃跑”行为,对有关上丘与VTA的神经环路参与本能恐惧情感的解析,将为理解物种生存、防御策略潜在的机制以及与恐惧、焦虑等精神障碍提供可能的治疗靶点和干预手段。

06 深圳先进院等脑科学国际团队建立新型自闭症非人灵长类动物模型

2019年6月12日,依托脑认知与脑疾病研究所建设的非人灵长类研究平台,深港脑院和筹建中的深圳市脑解析与脑模拟重大科技设施研究平台,深圳先进院周晖晖/王立平/路中华团队,联合美国麻省理工学院、中山大学、华南农业大学等国际团队,在国际顶级学术期刊Nature上发表题为Atypical behaviour and connectivity in SHANK3 -mutant macaques” 的研究文章。

文中报道了研究人员借助CRISPR基因编辑系统在猕猴上成功改造了与自闭症高度相关的SHANK3 基因,并将CRISPR组分注射入受精的猕猴卵中,通过代孕猴成功产生了携带SHANK3 突变的猕猴。分析发现突变猴表现出与自闭症患者相似的行为特征,如睡眠紊乱、重复性刻板行为增加以及社会交互减少。在观看社会性刺激时,突变猴呈现异常的眼运动模式以及长潜伏期的瞳孔反应,这些表现与自闭症患者高度一致。MRI扫描进一步发现突变猴大脑结构和功能均存在与自闭症患者相似的异常。结构上表现为灰质体积的降低,功能上表现为脑区间(如后扣带回与内侧前额叶之间)长程连接减少,局部连接增强。该项研究证明了新型转基因自闭症灵长类动物模型的成功建立,为更加深入地理解自闭症的神经生物学机制并开发更具转化价值的治疗手段提供了更好的研究基础。

07 生理及病理条件下BNST-NAc环路调控焦虑样行为的机制

2020年6月18日,屠洁研究员与王立平研究员团队在Molecular Psychiatry上在线发表题为“A new GABAergic somatostatin projection from the BNST onto accumbal parvalbumin neurons controls anxiety” 的研究论文。

课题组综合运用光遗传学、在体多通道电生理、膜片钳、行为学、功能磁共振、神经环路示踪、光纤钙信号记录、药物遗传学等研究技术首次解析了一条新的由BNST投射到NAcPV的抑制性神经环路及其在生理和病理条件下调控焦虑样行为的作用机制。

08 慢性压力应激引发骨丢失的中枢神经环路机制

2020年9月10日,由杨帆研究员和王立平研究员团队牵头,联合中国航天员科研训练中心李莹辉教授团队,在Journal of Clinical Investigation在线发表题为“A GABAergic neural circuit in the ventromedial hypothalamus mediates chronic stress–induced bone loss” 的文章。

该研究发现一条由终纹床核(the bed nucleus of the stria terminalis, BNST)到下丘脑腹内侧核(the ventromedial hypothalamus, VMH)再到孤束核(the nucleus tractus solitaries, NTS)构成的中枢神经环路,通过调节外周交感神经系统活动调节慢性压力应激诱发的骨丢失过程。

09 3D-AI动物行为自动化、高通量识别和分析系统研发成功

2021年5月13日,王立平研究员与蔚鹏飞研究员团队在Nature Communications上在线发表了题为“A Hierarchical 3D-motion Learning Framework for Animal Spontaneous Behavior Mapping” 的研究论文。

文章报道了团队研发成功的三维、精细化动物行为采集及分析系统。无需在动物身上添加任何标记,就能够精准的获取动物的三维运动姿态。此外,该项工作还提出了一个自动化无监督的动物三维行为分析系统Behavior Atlas,替代以往的人工对动物行为的评估方式,可以实现客观、精准的动物行为量化。通过该项技术,该论文发现了潜在的孤独谱系障碍小鼠模型的疾病相关刻板行为。

10 实现活体突触完整量子化神经递质释放检测

2021年6月1日,孙坚原研究员、陈培华副研究员,申雪峰副研究员团队牵头,联合南方科技大学、中国科学院生物物理研究所及中国科学院化学研究所等组成的跨学科团队,在Biosensors and Bioelectronics 在线发表题为“Measurement of intact quantal packet of transmitters released from single nerve terminal by loose-patch amperometry” 的文章。

该研究报道了一种完整检测新型活体突触和轴突曲张体量子化神经递质释放的技术。该技术是电生理与电化学技术的有机结合,并引入纳米驱动技术,保证记录电极足够靠近递质释放位点,在封闭的空间内对单个囊泡的递质释放实现完整的记录,为解析大脑神经突触量子化信息传递奠定了关键的方法学基础。

11 骨源因子调控中枢髓鞘功能的全新机制

2021年10月22日,由李翔研究员团队领导,联合厦门大学陈颖教授团队,在Science Advances 在线发表题为“Osteocalcin attenuates oligodendrocyte differentiation and myelination via GPR37 signaling in the mouse brain” 的研究论文。

文章揭示了骨源性激素骨钙素调节中枢神经系统髓鞘结构的关键作用,并首次鉴定介导这一中枢功能的全新受体——G蛋白偶联受体GPR37。项目团队利用基因敲除鼠及原代细胞培养,结合电镜分析、免疫染色等技术方法,从不同层面充分证实骨钙素能够通过GPR37调节中枢髓鞘的功能。该研究从“ 外周—中枢”的角度,为调节骨功能探索维持中枢神经系统稳态的新措施提供了理论依据,还为相关神经系统疾病的外周干预提供新策略和新思路。

12 自由探索行为中海马—前额叶网络theta振荡特征

2021年11月15日,由詹阳研究员团队牵头,联合北京师范大学系统科学学院、以及中国科学院沈阳自动化研究所机器人技术国家重点实验室等组成的跨学科团队在Science Bulletin 在线发表题为“Characterization of exploratory patterns and hippocampal–prefrontal network oscillations during the emergence of free exploration” 研究的文章。

本工作利用探索大范围旷场环境的行为范式,开发了用于度量探索行为轨迹的计算方法,并且记录了小鼠大脑的场电位信号。开发的累积熵和短时熵方法可以分别表征累积探索行为和短时探索行为。局部场电位分析表明背侧海马的theta频段的功率与短时熵高度相关。机器学习的建模结果表明,利用背侧海马体和前额叶皮层的神经振荡可以准确地预测多种探索行为。并且,探索行为出现时,前额叶和背侧海马体theta频段的功率分别显著上升和下降。因此,在探索未知区域时背侧海马体和前额叶可以通过协同调节theta频段的神经活动来影响自由探索行为。

13 快速眼动睡眠参与本能恐惧反应的神经机制

2022年1月22日,王立平研究员团队在Neuron杂志在线发表了题为“The subthalamic corticotropin-releasing hormone neurons mediate adaptive REM sleep responses to threat” 的研究论文,首次揭示了调控快速眼动睡眠与本能防御行为的“共享”神经环路,此大脑的“节能”模式的建立可能在进化过程中因适应环境的挑战而得到了发展和强化,此“共享”环路的发现揭示了快速眼动睡眠具有潜在“防御天敌”的功能。

本研究使用自主研发的小动物眼动监测方法结合脑电肌电记录,发现相较于NREM睡眠,REM睡眠期间给予天敌气味能够更快唤醒小鼠,且醒来后唤醒程度更高,这提示REM睡眠可能扮演着睡眠中“哨兵”的角色,用以快速感知环境中可能的威胁。不只以一种全新的方式来理解大脑在维持生命体适应环境的重要角色,也为睡眠障碍及本能恐惧失调相关精神疾病共患病的诊断与治疗提供了可能的靶点。

14 光调控甲状旁腺素分泌干预骨丢失

2022年2月9日,杨帆研究员团队的最新研究成果“An optogenetic approach for regulating human parathyroid hormone secretion” Nature Communications 上线发表。

研究团队历时5年,创新性地将光遗传技术运用于甲状旁腺素(Parathyroid Hormone, PTH)的分泌调控,通过精准节律性调节PTH分泌,干预继发性甲旁亢引发的骨丢失。该研究拓展了光遗传技术在骨与内分泌研究领域的应用,并为推进光遗传技术的临床转化提供科学依据。

15 压力应激导致焦虑与代谢异常的神经机制

2022年3月22日,杨帆研究员团队在Molecular Psychiatry上发表题为“Cav3.1-driven bursting firing in ventromedial hypothalamic neurons exerts dual control of anxiety-like behavior and energy expenditure” 的研究成果,揭示了慢性压力应激中下丘脑腹内侧核团(Ventromedial hypothalamus, VMH)神经元的簇状放电对焦虑及能量代谢的调控作用,而钙离子通道Cav3.1在上述调控中扮演了重要角色。该研究成果不仅深入解析了压力应激导致焦虑与代谢异常的神经机制,也为干预焦虑应激相关疾病提供新的干预策略。

通过研究,团队首先发现了慢性压力应激小鼠出现焦虑样行为和代谢平衡异常(摄食减少,能量消耗降低),其VMH核团中簇状放电神经元的比例和强度也会显著上升。利用光遗传技术调控VMH神经元可以诱发簇状放电和VMH钙活动增强;而持续诱发的簇状放电则能够模拟慢性压力应激类似的焦虑样行为以及代谢变化。

16 视觉意识涌现过程中大脑的动态变化特征

2022年4月20日,戴辑副研究员团队联合中国科学院心理研究所、南昌大学附属第二医院团队,在The Innovation杂志在线发表了题为“Mapping the emergence of visual consciousness in the human brain via brain-wide intracranial electrophysiology” 的文章,从感知觉层面,揭示了视觉感知从无意识到意识下再到意识上涌现过程中,大脑各区域神经信号的动态变化特征,从而大大增进了对意识形成的神经生物学基础的理解。

本研究综合运用意识调制CFS范式、大规模的颅内脑电记录技术及基于机器学习的分析方法,揭示了视觉意识涌现过程中全脑尺度的神经信号变化特征,指出了主导不同意识状态转换的关键脑区以及脑电信号中的关键特征,从而大大增进了我们对意识形成的神经机制的理解。该研究的结论在部分符合经典的意识理论的同时,也对过往的一些实验和理论研究提出了新的挑战,从而有望促进新的意识理论形成,助力科学界充分理解“意识的生物学本源”的终极问题。

17 星形胶质细胞活体成像

2022年4月28日,徐富强研究员团队在Molecular Psychiatry杂志上发表题为“In vivo Imaging of Astrocytes in the Whole Brain with Engineered AAVs and Diffusion Weighted Magnetic Resonance Imaging” 的研究成果。自2016年起,团队在徐富强研究员和王杰研究员的带领下,联合磁共振成像与病毒基因改造技术率先提出一种新型基因编码生物磁共振成像技术,逐步实现神经元网络(Neuroimage, 2019; Human Brain Mapping, 2021)和星形胶质细胞(Molecular Psychiatry, 2022)在体水平的无创检测。本研究中,团队基于基因编码生物磁共振成像技术,首次建立了一种在体无创全脑检测星形胶质细胞的新技术。

全脑维度星形胶质细胞的新型检测技术的开发将有助于加强对星形胶质细胞功能的理解,提升对其在调控整个中枢神经网络中的认识,为研究神经系统疾病的致病机制和治疗靶点提供了新思路。另外,该技术可应用到疾病模型小鼠相关的星形胶质细胞异常的相关机制研究,为此类疾病的早期预防起到了重要作用。

18 调控享乐性进食的神经环路

2022年8月26日,朱英杰研究员团队在Molecular Psychiatry在线发表题为“A circuit from lateral septum neurotensin neurons to tuberal nucleus controls hedonic feeding” 的研究论文。

该研究揭示了以追求美食奖赏为动机的享乐性进食和以维持能量平衡为驱动力的稳态进食存在不同的大脑调控网络,科研团队运用基于c-fos的神经活动图谱绘制、RNA原位杂交、突触失活、光遗传学、化学遗传学、光纤钙记录和单细胞钙成像等技术,揭示了LSNts→TU神经环路对享乐性进食的特异性调控,是抑制享乐性进食、治疗肥胖和“食物成瘾”的潜在靶标。

19 大脑处理奖赏和厌恶的伏隔核平行环路新机制

2022年10月21日,朱英杰研究员团队在Nature Communications 上发表了题为“Reward and aversion processing by input-defined parallel nucleus accumbens circuits in mice” 的文章,揭示了伏隔核两条平行环路分别调控奖赏和厌恶行为。

该研究提供了一种伏隔核(NAc)神经元编码奖赏和厌恶的环路新视角,回答了困扰领域多年的问题:为什么不同的谷氨酸输入在伏隔核介导相反的行为。本研究成果也有助于推动对奖赏与厌恶相关疾病防治的深入研究,例如,通过调控NAcPVT环路来治疗成瘾,调控NAcBLA环路来干预抑郁症等。

20 灵长类体温调节及体温保护机制

2022年12月5日,戴辑副研究员和王虹研究员团队在The Innovation期刊在线发表题为“Primate Preoptic Neurons Drive Hypothermia and Cold Defense” 的研究论文。

戴辑/王虹课题组合作,首次在非人灵长类上实现了基于中枢神经调控的稳定体温调节。该研究利用化学遗传学手段,通过操控下丘脑兴奋性神经元,首次实现了灵长类动物的可靠体温调节。该研究还探索了灵长类体温调节中枢的功能以及神经网络连接,绘制了体温降低过程中全脑特异激活的神经网络,以及灵长类对抗失温的体温保护机制,为潜在的临床转化和空间应用提供理论和实验支撑。

21 构建阿尔茨海默症小鼠模型的肠道菌群动态网络

2023年2月1日,陈宇研究员团队在Gut Microbes期刊在线发表题为“Dynamic network modeling of gut microbiota during Alzheimer's disease progression in mice” 的研究论文。

课题组研究构建一种基于复杂网络的建模方法来评估肠道菌群的拓扑特征,并推断菌群干预的窗口期和靶向菌。研究团队跟踪了阿尔茨海默症模型小鼠在不同发展阶段的肠道菌群变化,揭示了肠道菌群干预的最佳时间窗口以及潜在可用于干预的关键菌群。本研究从肠道微生态系统的角度,建立了一种基于复杂网络的建模方法,为阿尔茨海默症的干预提供新策略。

22 尼古丁增强NAMPT活性再平衡雄性衰老小鼠的NAD+内稳态并延缓机体衰老

2023年2月17日,李翔研究员团队在Nature Communications 期刊在线发表题为“Nicotine rebalances NAD+ homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity” 的研究论文。

课题组在抗衰老领域取得新进展,发现尼古丁能显著增强各组织NAD+补救合成途径限速酶NAMPT的活性,恢复NAD+内稳态,改善认知记忆功能和糖代谢紊乱,延缓端粒缩短等一系列衰老特征。团队的这一工作揭示了尼古丁改善代谢和延缓衰老的作用机制,为拓展尼古丁的应用以及为抗衰老研究提供新的理论基础和思路。

23 一个循环作用的神经序列调控片段化的摄食行为模式

2023年3月15日,王立平研究员团队在Neuron 期刊在线发表题为“An iterative neural processing sequence orchestrates feeding” 的研究论文。

课题组研究建立了模拟自然条件的摄食行为范式和人工智能辅助的行为识别算法,将摄食过程中复杂的自发行为总结为“摄食-探索环境”交替出现的片段化行为模式。研究发现ARC-AGRP神经元通过限制与摄食无关的行为使得摄食相关动机占据主导地位,为摄食的发起做好准备,LH-GABA神经元介导了摄食行为的发起,DR-GABA神经元参与摄食行为的维持。这项研究为本能行为及其神经调控机制的研究提供了新的思路和方法,也为摄食障碍相关疾病的研究提供了新的视角。

24 基于混合策略的柔性可拉伸电极的研发

2023年4月16日,深圳先进院鲁艺研究员团队、刘志远研究员团队和青岛大学郭培志团队合作在Advanced Functional Materials杂志在线发表了题为“A Hybrid Strategy-Based Ultra-Narrow Stretchable Microelectrodes with Cell-Level Resolution” 的研究论文。

课题组采用混合策略研发了一种超窄多通道的柔性可拉伸无机电极。该电极阵列记录位点分辨率低至10 μm,拉伸率高达120%。利用此电极阵列,我们在单细胞水平上实现了对体外原代神经元的电生理信号记录。上述电极阵列的研发将为神经环路的功能研究提供新的策略。

25 穹窿下器官双向调节甲状旁腺激素分泌及骨密度

2023年4月20日,杨帆研究员团队在Neuron期刊在线发表题为“Bidirectional Control of Parathyroid Hormone and Bone Mass by Subfornical Organ” 的研究论文。

课题组研究发现大脑中穹窿下器官(SFO)神经元可以感受外周来源的甲状旁腺激素(PTH)浓度,并分别通过兴奋性及抑制性神经元投射到下游下丘脑室旁核(PVN)调节血液中PTH浓度。通过这一神经通路,中枢神经系统可以对机体骨代谢进行进一步调节。本研究发现了中枢神经系统的感受外周机体内分泌系统活动并参与外周机体体液调节的新方式,并进一步体现了中枢神经系统对整合机体活动的重要作用。

26 AAV11工具包更高效地转导投射神经元和星形胶质细胞

2023年6月26日,徐富强/林坤章团队在Nature Communications杂志在线发表了题为“AAV11 enables efficient retrograde targeting of projection neurons and enhances astrocyte-directed transduction” 的研究论文。

研究团队开发了重组AAV11工具包可经轴突末梢吸收高效逆行转导小鼠特定脑区的上游神经元,与常用作逆行示踪剂的AAV2-retro相比展现出互补性标记优势,结合光纤记录可用于环路功能监测;另外AAV11可高效转导星形胶质细胞并用于解析神经元-星形胶质细胞连接。团队的这一工作为神经环路和星形胶质细胞的结构与功能研究、神经系统疾病的治疗等,提供了新的基因递送载体工具。

27 为从整体观的思路认识“大脑工作原理、精神疾病发生机制乃至其干预策略”提供新视角

2023年9月20日,曾渝婷副研究员和王立平研究员团队在Nature Reviews Neuroscience期刊在线发表题为“Defensive responses: behaviour, the brain and the body” 的综述。

曾渝婷和王立平课题组描述了生物体在面对感染状态、营养缺乏与生殖繁衍需求的驱动下,各种外周的信号如何塑造与调节本能防御行为的输出,包含:细胞炎症因子、消化道激素、肠道微生物、性激素等。通过这个回顾讨论,作者强调大脑和外周之间的相互联系网络,以阐明防御行为的调控、焦虑与恐惧相关精神疾病的发生机制,也为未来研究系统考察行为的生理机制提供了基本框架。该综述的未来展望中也提到,系统研究大脑-外周对防御行为的调控机制,能为我们理解机体健康维持提供新视角,也为认识恐惧相关精神疾病的发生带来革命性意义。

28 神经环路靶向调控技术干预帕金森氏病运动表型研究

2023年11月2日,路中华研究员、戴辑副研究员和鲍进研究员团队在Cell 期刊在线发表题为“Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson’s disease model” 的研究论文。

团队合作开发了一种基于逆向腺相关病毒的帕金森病靶向治疗策略,实现了对疾病累及的基底节直接通路的精准靶向干预。该策略包括高效逆向标记D1中棘神经元的全新AAV衣壳AAV8R12,驱动目标基因在中棘神经元广泛表达的全新启动子G88P2/3/7,并选用了与全身系统给药相匹配的化学遗传学元件rM3Ds。上述组件构成的神经调控体系不仅能在小鼠脑中,还能在猕猴脑中靶向激活D1中棘神经元/基底节直接通路。进一步的动物实验发现,这一靶向治疗策略在非人灵长类帕金森氏病模型中高效逆转了运动相关的疾病表型。

29 基于小样本学习的多动物3D社交姿态估计、身份识别和社交行为嵌入计算框架

2024年1月8日,蔚鹏飞研究员团队在Nature Machine Intelligence 期刊发表了题为“Multi-animal 3D social pose estimation, identification, and behavior embedding with a few-shot learning framework” 的研究论文,发布了神经环路研究领域一项突破性应用技术:针对社交行为研究的小样本学习计算框架模型Social Behavior Atlas。

该技术实现了自由社交动物模型的无标签、高精度三维姿态估计、零样本身份识别和精细化社交行为分类,真正解决了精确检测动物社交行为的多个重要难点,有望为社交行为神经环路机制的研究带来研究范式上的变革创新。该工作为科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目“社交障碍的神经环路机制与干预研究”的实施,提供了重要的精细行为数据分析支撑。

30 阿尔茨海默症中肠道菌群驱动的外周-中枢代谢调控机制

2024年1月24日,陈宇研究员团队在Gut Microbes上在线发表了题为“Gut microbiota-driven metabolic alterations reveal gut–brain communication in Alzheimer’s disease model mice” 的研究论文。研究团队报道了AD小鼠中肠道微生态的改变特征及其驱动的外周-中枢代谢图谱变化,揭示了肠道菌群在病理压力下的“脑-肠轴”作用机制。

本研究使用浅层神经网络模型分析了肠道菌群对粪便、血清和大脑皮层代谢物水平的贡献,构建了菌群-代谢-AD发生的中介效应模型,并探索了特定细菌与AD发生之间的因果关联。研究成果揭示了肠道菌群对宿主致病因素的适应和反馈机制,扩展了人们对菌群-代谢产物-脑轴的理解,并为开发针对肠脑交流的AD干预和治疗提供了新的方向。

 

 

31 神经调控靶向胶质细胞清除Aβ以及神经保护策略

2024年1月30日,詹阳研究员团队在Neuron杂志在线发表题为“Clearance of β-amyloid and synapses by optogenetic depolarization of microglia is complement selective” 研究论文。

脑智能中心詹阳团队通过光遗传方法激活小胶质细胞,发现小胶质细胞去极化可以促进脑实质中Aβ的清除,但同时也会增强神经突触的消除。团队进一步寻找了神经突触清除的关键机制,发现补体信号通路C1q可以选择性地防止小胶质细胞去极化诱导的突触损伤,但不影响Aβ清除。该研究给出了一种小胶质细胞靶向调控的有效方法,揭示了小胶质细胞介导的独立吞噬途径,给出了一种针对神经退行性疾病治疗的病理性蛋白清除和神经保护的协同策略。

 

32 社交信息编码与个体识别的神经环路机制

2024年2月3日,詹阳研究员团队在Nature communications 杂志在线发表题为“A prefrontal-thalamic circuit encodes social information for social recognition” 研究论文。

团队发现前额叶-丘脑神经环路在社交信息编码中发挥重要作用。通过在自由移动的小鼠中进行体内单个神经元的记录和解码分析,团队发现在前额叶(mPFC)和丘脑连接核(Re)之间存在特定的神经群体,能够编码有关熟悉和新身份的信息。这一研究深化了社交认知中对个体识别的神经机制理解,为未来深入研究社交行为的神经基础以及社交异常的病理机制提供了重要线索。

33 压后皮层自我中心编码的细胞与亚细胞机制

2024年2月21日,王成研究员团队在Neuron期刊在线发表题为“Egocentric processing of items in spines, dendrites, and somas in the retrosplenial cortex” 的研究论文。

课题组发现在大脑的压后皮层脑区含有自我中心神经元。它们不仅在神经元的突触层次的信息传递过程中呈现功能聚类,还能够在不同的场景中募集独立的神经元群体,在大脑处理高级空间信息的过程中发挥重要作用。该研究对理解生物体如何编码处理空间信息,构建抽象的空间感知有重要启发,有望为人工智能领域类脑智能算法的设计和研究带来新思路。

34 BLA脑区星形胶质细胞调控WFS1神经元改善DISC1小鼠异常风险评估

2024年4月19日,屠洁研究员团队在Neuron杂志在线发表了题为“Astrocyte-mediated regulation of BLAWFS1 neurons alleviates risk-assessment deficits in DISC1-N mice” 的研究论文,首次揭示了基底外侧杏仁核(basolateral amygdala, BLA)脑区的星形胶质细胞可以通过WFS1神经元调控DISC1小鼠的异常风险评估行为,详细描述了小鼠的BLA星形胶质细胞在动物危险决策的时候,会通过释放D-serine调控临近的谷氨酸能神经元活动,发挥风险评估并产生适当回避行为的机制。

BLA中的神经元需要通过与星形胶质细胞的相互作用来正常地执行风险评估功能。这为治疗精神疾病中的风险评估功能障碍提供了新的治疗靶点,并为理解星形胶质细胞在行为调控中的作用提供了新的证据。

35 一种高鲁棒性的植入式神经电极界面

2024年5月17日,鲁艺研究员团队在Advanced Healthcare Materials期刊上发表了题为“Poly(3,4-ethylenedioxythiophene)/Functional Gold Nanoparticle films for Improving the Electrode-Neural Interface” 的研究论文。

团队通过原位电化学沉积技术,并结合自组装和负电荷基团掺杂策略,成功构建了一种高鲁棒性的神经电极界面。此策略不仅显著扩展了电极界面的电活性面积,更实现了界面应力的有效分散,从而显著提升了电极界面的长期稳定性性能。借助上述技术,研究团队实现了对神经元电活动长达16周的追踪记录,为脑认知和脑疾病的精准解析提供重要的研究工具。这项工作被Advanced Healthcare Materials期刊评选为当期的封面故事(Front Cover)。

36 新型阿尔茨海默病基因编辑猕猴模型揭示早期病变新线索

2024年7月7日,陈宇/路中华/叶涛团队在临床神经病学领域国际知名期刊Alzheimer's & Dementia发表题为“Early blood immune molecular alterations in cynomolgus monkeys with a PSEN1 mutation causing familial Alzheimer’s disease” 的研究论文,报道了首个精准模拟阿尔茨海默病致病基因突变的基因编辑猕猴模型(PSEN1突变食蟹猴)

该研究成功通过双向导RNA-CRISPR/Cas9技术在非人灵长类动物模型中实现AD致病基因突变的精准模拟,在幼年突变猴中鉴定到AD起始阶段核心生物标志物的改变,并揭示早期外周炎症和免疫分子异常的新线索,为理解灵长类动物特异的AD疾病发生机制、探索和评价早期诊疗手段提供了新的实验模型和研究途径,研究成果被中国科学报(头版)、中国新闻网等广泛报道。

37 外侧隔核奖赏处理的细胞和环路结构

2024年8月21日,朱英杰研究员团队在神经科学国际期刊Neuron期刊发表了题为“Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing” 的封面文章。

团队使用单细胞转录组测序、光遗传、钙信号记录等技术鉴定出外侧隔核脑区雌激素1型受体阳性神经元(LSEsr1)通过去抑制作用激活腹侧被盖区(Ventral tegmental area, VTA)多巴胺神经元促进奖赏效应,通过HCN1离子通道在甲基苯丙胺的发生发展中发挥重要作用。该工作受到国际同行高度评价,美国国立药物滥用研究所资深研究员Yavin Shalam教授指出,该工作的“全新发现有望将外侧隔核脑区重新置于大脑奖赏机制研究的前沿”。该研究不仅揭示了外侧隔核脑区在奖赏处理和药物成瘾过程中的调控机制,而且为药物成瘾的治疗提供了潜在的靶点。

38“减肥药”GLP-1R激动剂的全新中枢作用靶点

2024年9月3日,朱英杰研究员团队在Journal of Clinical Investigation期刊上发表了题为“GLP-1R–positive neurons in the lateral septum mediate the anorectic and weight-lowering effects of liraglutide in mice” 的研究论文。

该研究揭示了大脑外侧隔核(lateral septum, LS)中的GLP-1R阳性神经元在利拉鲁肽发挥厌食和减重功能中的关键作用。利拉鲁肽是一种短效的胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂,并作为首个基于GLP-1的抗肥胖药物上市,该药物具有显著的减肥效果和较高的安全性,但GLP-1R 激动剂在控制饮食和减轻体重上的具体神经机制尚未完全解析。研究团队发现外侧隔核(LS)脑区内存在大量的 GLP-1R阳性神经元,敲除LS脑区的 GLP-1R后,利拉鲁肽的厌食和减重效应显著减弱。研究人员通过光遗传学和化学遗传学方法激活神经元的活动来模拟利拉鲁肽的效应,揭示了LS脑区 GIP-1R是利拉鲁肽的全新中枢作用靶点,在利拉鲁肽发挥厌食和减重功能中起关键作用。该研究为理解进食行为的神经机制、开发治疗进食障碍和肥胖的新药物,以及研究GIP-1R信号通路提供了新见解。

39 胶质细胞—神经元通过调控泛素稳态和自噬流维持大脑正常情绪和认知功能

2024年9月19日,屠洁研究员团队在细胞生物学领域国际著名期刊Autophagy期刊发表了题为“MLKL-USP7-UBA52 signaling is indispensable for autophagy in brain through maintaining ubiquitin homeostasis” 的论文,详细描述了混合谱系激酶结构域样假激酶MLKL与去泛素化酶USP7和泛素前体蛋白UBA52形成复合物,通过调控泛素稳态维持脑中神经细胞的正常自噬,当这种稳态被打破后即导致小鼠的认知和情绪等功能受损。

该研究首次揭示了MLKL缺失诱发大脑认知、情绪功能障碍的分子机理,即MLKL通过调控泛素稳态影响脑中的正常自噬,从而参与脑认知功能变化的过程。该工作发现了MLKL在程序性细胞坏死(necroptosis)以外的新功能,为细胞坏死与大脑功能稳态维持的研究提供了新的视角,为大脑认知功能障碍性疾病的致病机理提供了新的证据和潜在防治靶点。

40 构建适用于“脑-肠轴”调控机制研究的质粒数据库

2024年10月23日,陈宇研究员团员和香港城市大学计算机系李帅成团队,在Nucleic Acids Research期刊上在线发表了题为“PlasmidScope: A comprehensive plasmid database with rich annotations and online analytical tools” 的研究论文,构建了一个包含全面注释、在线分析和交互可视化的质粒数据库,并探索了阿尔茨海默症肠道菌群中质粒的分布特征。

在本研究中,研究人员构建了PlasmidScope质粒数据库,收录并整理来自 10 个公共资源库的852,600 个质粒,提供了其详尽的背景信息和注释结果,包括基因组完整性、拓扑结构、流动性、宿主来源、tRNA、tmRNA、信号肽、跨膜蛋白和CRISPR/Cas 系统。同时,PlasmidScope 数据库对质粒的25,231,059 个预测基因进行了多种功能注释,包括抗生素抗性、毒力因子及代谢基因簇等,并利用 ESMFold 软件预测对这些基因开展了蛋白三维结构预测。此外,PlasmidScope 还集成了在线分析模块和交互式可视化功能,支持不同数据间的交叉比较和查询,有助于研究人员对质粒进行深入研究。